История развития фармакогенетики
С конца 1990-х годов на кафедре клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова и Институте клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора, возглавляемые Кукесом В.Г. активно ведутся клинические фармакогенетические исследования системы биотрансформации (CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) и транспортеров (гликопротеин-Р) лекарственных средств, целью которых является разработка алгоритмов выбора ЛС (непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, β-адреноблокаторы, статины и др.) и их режимов дозирования в зависимости от генетических особенностей пациентов. Кроме того, у представителей различных этнических групп России и стран СНГ проводятся исследования, направленные на изучение частот аллелей и генотипов по клинически значимым аллельным вариантам генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и транспортеры ЛС, различия в которых являются основой этнической чувствительности к ЛС. Первым подобным исследованием русского населения г. Воронежа было исследование, выполненное под руководством Чернова Ю.Н., в котором участвовали русские Воронежа [GaikovitchEA, 2003].
Изучению влияния носительства различных аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты I и II фаз биотрансформации на эффективность фармактерапии бронхиальной астмы и эндометриоза проведены под руководством Баранова В.С. [Баранов В.С., 2002]. Этим же коллективом создан первый отечественный фармакогенетический чип [Глотов А.С., 2005]. Роль полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин-Р, в течении лейкозов изучается под руководством Ляховича В.В. [Ляхович В.В., 2004]. Под руководством Носикова В.В. и Затещикова Д.А. выполнен ряд работ по изучению влияния полиморфизма генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 и различные молекулы-мишени ЛС, на эффективность ЛС, применяемых в кардиологической практике [Носиков В.В., Затейщиков Д.А., 2005].
Таким образом, в России в течении нескольких десятков лет проведен целый ряд фармакогенетических исследований и интерес к ней в нашей стране возрастает с каждым годом. Однако, на пути к реальной клинической практике фармакогенетика в России, также как и во всем мире, сталкивается с пока не решенными пролемами о которых пойдет речь ниже.
Таблица 1.1 Важнейшие события и открытия в области фармакогенетики
|
Год |
Событие |
|
1932 |
Описание семейных случаев гемолитической анемии при применении примахина (Cherman, 1932) |
|
1952 |
Описание семейного случая акаталаземии (Takahara, 1952) |
|
Описание случая повышенной чувствительности к суксаметонию (Bourne, 1952) | |
|
1957 |
Выдвинуто предположение, что повышенная чувствительность к суксаметонию в следствии сниженной активности бутрилхолиэстеразы (Kalow, Genest, 1957) |
|
Выдвинуто предположение, что «идиосинкразия по отношению к лекарственным средствам может быть вызвана генетическими особенностями и дефицитом ферментов, ничем другим себя не проявляющими» (Motulsky A.G., 1957) | |
|
1959 |
Выявлено, что причиной гемолиза при применении некоторых ЛС является наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Marks, Gross, 1959) |
|
Введен термин «фармакогенетика», означающий «изучение клинически значимых наследственных особенностей» (Vogel F., 1959) | |
|
1960 |
Выявлено, что вариабельность концентрации изониазида в плазме крови обусловлена различной скоростью его ацетилирования (Evansetal., 1960, Blumetal., 1990) |
|
1962 |
Опубликована книга «Фармакогенетика - наследственность и ответ на лекарственные средства» (Kalow W., 1962) |
|
1969 |
Определено, что частоты «медленных» ацетиляторов среди европеоидов и монголоидов различаются (Evans, 1969) |
|
1970 |
Описана низкая активность параоксаназы в плазме крови (Humbert et al., 1970) |
|
Описано повышение частоты полиневритов при применении изониазида у «медленных» ацетиляторов (Karnow, 1970) | |
|
Установлен тип наследования дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Artus, 1970) | |
|
1975 |
Описан фенотип медленного метаболизма дебризохина (Eichelbaum, 1975) |
|
1977 |
Установлено, что фенотип медленного метаболизма дебризохина связан с полиморфизмом гена CYP2D6 (Iddle и Mahgoub, 1977) |
|
ВОЗ выпускает серию технических докладов №524 «Фармакогенетика» | |
|
1980 |
Описан наследственный дефицит тиопуринметилтрансферазы, связанный с токсическим действием 6-меркаптопурина (Weinshilboum, Sladek, 1980) |
|
1985 |
Описан генетический полиморфизм дигидропиримидиндегидрогеназы как причину повышенной чувствительности к 5-фторуацилу (Touchman, 1985) |
|
1987 |
Описан генетический полиморфизм CYP2C9 (Aithal, 1988) |
|
1988 |
Охарактеризованы аллельные варианты гена СYP2D6 (Gonzalez et al., 1988) |
|
1990-е годы по настоящее время |
Исследования ассоциаций между носительством аллельных вариантов различных генов и изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС. |
|
Исследования частот аллелей и генотипов по аллельным вариантам различных генов, ответственных за изменения фармакокинетики и фармакодинамики ЛС в различных этнических группах | |
|
2000 |
Национальный институт здоровья (National Institute of Health - NIH) (США) объявил о создании исследовательской сети по фармакогеномике (Pharmacogenetics Research Network) |
|
Начало 2000 годов |
Разработка и внедрение в клиническую практику фармакогенетических тестов для выбора ЛС и их режимов дозирования |
|
2003 |
Завершение проекта «Геном человека» |
|
2004 |
FDA одобрено применение первого фармакогенетического чипа AmpliChip P450 |
|
2005 |
Совет международных организаций по научной медицине (Council for International Organizations of Medical Sciences - CIOMS) (создан ВОЗ и ЮНЕСКО в 1949 г.) издал руководство «Фармакогенетика: предстоящее улучшение применения лекарственных средств» (февраль 2005 г.) |
|
2005 |
FDA утверждено руководство для фармацевтической отрасли по разработке и исследованиям фармакогенетических тестов (март 2005 г.) |