Планирование синтеза салазопиридазина

.3 Синтез салазопиридазина

Метод синтеза салазопиридазина разработан во ВНИХФИ по схеме:

Сульфапиридазин (I) переводят обработкой едким натром в водорастворимую натриевую соль (II), которую диазотируют нитритом натрия в соляной кислоте (нитрита натрия берут эквимолярное количество, так как при его избытке происходит нитрозирование по азоту сульфамидного фрагмента; соляной кислоты применяют до 4,5 молей на 1 моль I, чтобы воспрепятствовать образованию в слабокислой среде диазоаминосоединения за счет реакции III с I). Полученную диазониевую соль III вводят в реакцию азосочетания с динатриевой солью салициловой кислоты IV в присутствии едкого натра (экспериментально установлено, что оптимальные молярные соотношения III и IV составляют 1:2; уменьшение избытка IV замедляет реакцию и ухудшает качество VI; прибавление IV к III ведут одномоментно, так как в противном случае азосо-четание будет проходить при разных рН с образованием различных соединений, в том числе продуктов, лишенных карбоксильной группы). Из тринатриевой соли азосоеди-нения V 5-(п-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловую кислоту (салазопиридазин) (VI) выделяют соляной кислотой. Все операции проводят последовательно без получения индивидуальных промежуточных продуктов II, III и V. Очистку салазопиридазина осуществляют путем перевода его с гидрокарбонатом натрия в водорастворимую мононатриевую соль и последующего осаждения VI соляной кислотой. В основу выбора метода синтеза салазопиридазина положен анализ общих способов азосочетания сульфамидных препаратов и салициловой кислоты.

К раствору 62 г едкого натра в 1,37 л воды прибавляют 421 г I, перемешивают при 20-30 °С до полного растворения осадка (5-10 мин), после чего прибавляют 108г нитрита натрия. Полученный раствор в течение 20-30 мин выливают в Охлажденную до 0°С смесь 720 мл соляной кислоты и 1,5 л воды. Реакция диазотирования протекает быстро и в осадок выделяется ярко-желтого цвета соль диазония III. Дают выдержку 1 ч при 0°С-(+5°С), определяют конец реакции по йодкрахмальной пробе. Массу охлаждают до -6-(-8СС) и в охлажденную суспензию при перемешивании быстро, в один прием приливают охлажденный до -б°С-(-10°С) раствор 415 г салициловой кислоты и 460 г едкого натра в 1,95 л воды. Образуется раствор V красно-бурой окраски. При этом нельзя допускать, чтобы наблюдающееся за счет экзотермич-ности реакции нейтрализации повышение температуры реакционной массы превысило 10 °С. Дают выдержку 1 ч при 3-5°С, контролируют окончание процесса по пробе с Н-кислотой. Полученный раствор разбавляют 21 л воды, осветляют 60 г угля и при 5-10°С к нему в течение 2 ч приливают 18% солдаую кислоту до рН 5-4,5 (осторожно! масса пенится). После выдержки 3 ч проверяют рН среды, осадок отделяют, промывают 1 л воды и влажную пасту растворяют в течение 1,5 ч в 20 л 2% раствора гидрокарбоната натрия при 30-35°С (при температуре выше 40°С происходят побочные реакции). Проверяют полноту растворения продукта, массу осветляют 60 г угля, фильтруют и раствор подкисляют 18% соляной кислотой до рН 1-2 (осторожно! масса пенится) (хранение щелочного раствора VI недопустимо, так как при этом происходят побочные реакции с образованием веществ неустановленного строения). Осадок VI отделяют, промывают 21 л воды (до отрицательной реакции в промывной воде на хлор-ион), сушат при 70-80°С. Выход 548 г (85%).

Заключение

Таким образом, открытое в начале 30-х годов антибактериальное действие пронтозила и затем сульфаниламида привело со временем к созданию не только целой «гаммы» высокоактивных препаратов для лечения инфекционных заболеваний, но также других ценных групп лекарственных средств - пероральных гипогликемических препаратов и диуретиков,ставших не только «мочегонными» препаратами, но и высокоэффективными средствами лечения гипертонической болезни и застойной сердечной недостаточности.