Пенициллины

Бензил пенициллин открыт А. Флемингом (1929) и до сих пор широко используется в медицине.

К природным пенициллинам относят бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Бензилпенициллин является довольно сильной кислотой, гигроскопичен, быстро инактивируется и поэтому применяется в виде солей с неорганическими и органическими основаниями. Феноксиметилпенициллин обладает большей устойчивостью, применяется в виде кислоты.

Соли бензилпенициллина и феноксиметипенициллина активны в отношении грамположительных микроорганизмов (относительно узкий спектр действия), неустойчивы к действию кислот и пенициллазы.

Эти недостатки природных пенициллинов стимулировали поиск новых антибиотиков. В конце 50-х гг. XX столетия начались работы по созданию активных полусинтетических антибиотиков на основе 6-аминопенициллановой кислоты (6-АПК). Ацилирование 6-АПК хлорангидридами различных кислот позволило получить ряд полусинтетических пенициллинов, устойчивых к кислотам, пенициллиназе и имеющих более широкий, спектр действия.

Рис. 1. Форма выпуска пенициллинов

Химические строение и физико-химические свойства

В основе строения пенициллинов лежит 6-АПК, которая представляет собой гетероциклическую систему, состоящую из 2 конденсированных колец: четырехчленного - β-лактамного (В) и пятичленного - тиазолидинового (А) (рис. 2). 6-AПК является дипептидом, состоящим из L-цистеина и L-валина.

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка в аминогруппе 6-АПК.

Рис. 2. Общая формула пенициллинов

Пенициллины представляют собой белые или почти белые кристаллические порошки. Пенициллины со свободной карбоксильной группой в 3-м положении (например, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) мало растворимы в воде. Соли щелочных металлов (натриевая и калиевая соли бензил пенициллина, натриевые соли оксациллина, ампициллина, динатриевая соль карбенмциллина) легко растворимы в воде; соли органических оснований (новокаиновая соль бензил пенициллина) мало растворимы в воде.

Соли бензилпенициллина неустойчивы в растворах и разрушаются при приеме внутрь (в кислой среде), феноксиметилпенициллин более устойчив в кислой среде и может применяться внутрь в виде таблеток.

Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов представлена на рис. 3.

Рис. 3. Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов

- характер радикала определяет степень связывания пенициллина белками;

- заместитель в о-положении фенильного радикала влияет на устойчивость к пенициллиназе;

- характер связи фенильного радикала с метиленовой группой определяет кислотоустойчивость пенициллинов;

- заместитель атома водорода в метиленовой группе определяет спектр действия пенициллина;

- расщепление β-лактамной связи приводит к исчезновению свойств антибиотика и появлению аллергического действия;

- заместитель в карбоксильной группе дает возможность получения солевых форм пенициллинов; П - пенициллиназа расщепляет β-лактамное ядро; А - амидаза расщепляет амидную связь.

Химические свойства и реакции подлинности

Наиболее лабильной частью молекулы пенициллина является β-лактамное кольцо, которое подвергается гидролитическому расщеплению под действием щелочей, кислот, фермента пенициллиназы с потерей биологической активности (рис. 4).