Общие закономерности патогенеза наследственных болезней

В основе развития гепато-церебральной дистрофии лежит дефицит белка - церрулоплазмина, что сопряжено с увеличением всасывания, нарушением метаболизма и выведения меди, избыточным ее накоплением в тканях. Токсическое действие меди сказывается особенно сильно на состоянии и функции нервной системы и печени (процесс который завершается циррозом). Первые симптомы болезни проявляются в возрасте 10-20 лет, быстро прогрессируют и заканчиваются смертельным исходом. Наследование аутосомно-рецессивное.

. Утрата мутантным геном кода программы синтеза того или иного фермента завершается уменьшением или прекращением его синтеза, дефицитом его в крови и тканях и нарушением катализируемых им процессов. В качестве примеров развития по такому пути наследственных форм патологии можно назвать ряд болезней аминокислотного, углеводного обмена и др. Фенилпировиноградная олигофрения, например, связана с нарушением синтеза фенилаланингидроксилазы, катализирующей в норме превращение потребляемого с пищей фенилаланина в тирозин. Дефицит фермента ведет к избыточному содержанию в крови фенилаланина, многообразным изменениям в обмене тирозина, продукции значительных количеств фенилпировиноградной кислоты, повреждению мозга с развитием микроцефалии и умственной отсталости. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Диагноз его может быть поставлен в первые дни после рождения ребенка, еще до проявления выраженных симптомов болезни по обнаружению в моче фенилпировиноградной кислоты и фенил-аланинемии. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение (диета с низким содержанием фенилаланина) позволяет избежать развития болезни, наиболее тяжелого ее проявления - умственной неполноценности.

Отсутствие оксидазы гомогентизиновой кислоты, участвующей в обмене тирозина, ведет к накоплению промежуточного продукта тирозинового обмена - гомогентизиновой кислоты, которая не окисляется в малеилацетоуксусную кислоту, а откладывается в суставах, хрящах, соединительной ткани, вызывая с возрастом (обычно уже после 40 лет) развитие тяжелых артритов. Диагноз и в этом случае может быть поставлен очень рано: на воздухе моча таких детей из-за наличия в ней гомогентизиновой кислоты чернеет. Наследуется аутосомно-рецессивно.

. Нередко в результате мутации формируется ген с патологическим кодом, вследствие чего синтезируется аномальная РНК и аномальный белок с измененными свойствами. Наиболее ярким примером патологии такого типа является серповидно-клеточная анемия, при которой в 6-ом положении β-цепи гемоглобина глутаниновая аминокислота заменена на валин, образуется нестабильный НвS. В восстановленном состоянии растворимость его резко уменьшается, повышается его способность к полимеризации. Образуются кристаллы, нарушающие форму эритроцитов, которые легко гемолизируются, особенно в условиях гипоксии и ацидоза, приводя к развитию анемии. Наследование аутосомно-рециссивное или полудоминантное (более подробные сведения в разделе «Патология системы крови»).

Важным условием для возникновения и реализации действия мутаций является несостоятельность системы репарации ДНК, что может быть детерминировано генетически или развиться в процессе жизни, под влиянием неблагоприятных факторов внешней или внутренней среды организма.

Так, в генотипе здоровых людей есть ген с кодом программы синтеза фермента экзонуклеазы, обеспечивающей «вырезание» пиримидиновых димеров, которые образуются под влиянием ультрафиолетового излучения. Аномалия данного гена, выражающаяся в утрате кода программы синтеза экзонуклеазы, повышает чувствительность кожи к солнечному свету. Под влиянием даже непродолжительной инголяции возникает сухость кожи, хроническое ее воспаление, патологическая пигментация, позже появляются новообразования, подвергающиеся злокачественному перерождению. Две трети больных умирают в возрасте до 15 лет. Заболевание - пигментная ксеродерма - наследуется аутосомно-рецессивно.

Функциональные потенции системы репарации ДНК ослабевают с возрастом.

Определенная роль в патогенезе наследственных форм патологии может принадлежать, по-видимому, стойким нарушениям регуляции генной активности, что, как уже отмечалось, может быть одной из возможных причин проявления наследственной болезни лишь спустя много лет после рождения.

Итак, основные механизмы развития наследственной патологии связаны с:

) мутациями, в результате которых возникает

а) выпадение нормальной наследственной информации,

б) увеличение объема нормальной наследственной информации,

в) замена нормальной наследственной информации на патологическую;

) нарушением репарации поврежденной ДНК;

) стойкими изменениями регуляции генной активности.